노벨화학상 받은 이와 공동연구 이상민 교수, AI 이용 대형 단백질 구조체 설계 [지금은 과학]

[아이뉴스24 정종오 기자] 인공지능(AI)과 단백질 구조는 앞으로 밀접한 관련이 있을 것으로 보인다. 2024년 노벨화학상은 새로운 단백질을 만들어낸 데이비드 베이커와 단백질의 복잡한 구조를 예측할 수 있는 인공지능(AI) 모델을 개발한 영국인 데미스 허사비스(Demis Hassabis)와 존 점퍼(John Jumper) 등 3명에게 돌아간 바 있다.

이번엔 국내 연구자가 주도한 국제 공동연구팀이 인공지능(AI)을 활용해 자연계 바이러스의 조립 원리를 그대로 재현한 대형 단백질 구조체를 설계하는 데 성공했다. 바이러스 구조 원리를 인공지능으로 재현해 차세대 약물 전달체로 응용할 수 있다.

과학기술정보통신부(부총리 겸 과기정통부 장관 배경훈)는 포항공대 화학공학과 이상민 교수가 미국 워싱턴대 데이비드 베이커(David Baker) 교수와 공동연구를 통해 단일 단백질 구성요소가 오·육각형 배열을 동시에 형성하며 바이러스 유사 구조로 자가조립 되는 설계 원리를 개발했다.

자가조립이란 외부에서 하나하나 꿰맞추지 않아도 분자들이 스스로 정해진 구조로 모이는 현상을 말한다.

최근 바이오·의학 분야에서 차세대 약물 전달 기술로 가장 주목받고 있는 핵심 소재는 ‘단백질 나노케이지(Protein Nanocages)’이다. 단백질 나노케이지는 여러 단백질이 스스로 결합해 만든 나노미터(nm) 크기의 속이 비어있는 구조체이다. 내부 공간에 약물, 유전물질, 효소 등을 안정적으로 탑재할 수 있다. 껍질에는 항원을 부착할 수 있다.

그동안 이를 설계하는 기술은 계산에 따른 ‘완벽한 대칭 구조’를 만드는데 주로 의존해 왔다. 이로 인해 하나의 단백질로 구현할 수 있는 구조체의 크기가 매우 제한적이고 형태가 단순하다는 한계가 있었다.

반면 자연계 바이러스는 하나의 단백질을 수백 번에서 수천 번 반복 사용하면서도 각 단백질이 놓이는 위치와 환경을 미세하게 조절해 거대한 껍질을 만들어낸다. 이러한 원리를 ‘준대칭성(quasisymmetry)’이라고 한다. 이번 연구는 이 고도의 자연 원리를 인공 단백질 설계로 완벽히 구현해 냈다.

연구팀은 바이러스 껍질이 커지는 핵심 열쇠가 단백질 블록 사이의 각도와 휘어짐에 있다는 점에 주목했다. 단백질이 너무 평평하게 배열되면 껍질이 닫힌 구조가 되지 않았다. 반대로 너무 많이 휘면 구조가 작아지는 특성이 있었다. 이를 정밀하게 설계해 하나의 단백질이 위치에 따라 오각형 환경과 육각형 환경을 동시에 형성하도록 유도했다.

이를 위해 단백질 3개가 뭉친 ‘삼량체 단위’를 기본 블록으로 설정했다. 인공지능 기반 단백질 구조 생성 도구인 ‘알에프디퓨전(RFdiffusion, 원하는 단백질 구조를 계산적으로 생성하는 인공지능 기반 설계 도구)’을 활용해 새로운 연결 구조를 설계했다. 조립식 블록을 쌓는 것처럼 하나의 단백질이 서로 다른 각도로 맞물리도록 해 평평한 판이 아닌 거대한 돔 형태의 껍질을 구현한 것이다.

연구팀은 설계한 인공 단백질을 미생물(대장균)을 통해 실제로 만들었다. 이후 최첨단 극저온 전자현미경으로 그 형태를 관찰했다. 그 결과 단백질들이 스스로 뭉쳐 최소 70nm에서 최대 220nm에 이르는 다양한 크기의 둥근 껍질들을 만들어 내는 것을 확인했다. 가장 작은 구조는 정교한 ‘나노 축구공’ 형태를 띠었으며 큰 구조는 그보다 3배 이상 거대했다.

이번 연구는 자연에 존재하는 바이러스 단백질을 그대로 재활용한 게 아니라, AI로 새롭게 설계한 단일 인공 단백질만으로 바이러스와 유사한 대형 구조체를 자유자재로 만들어냈다는 점에서 학계의 큰 주목을 받고 있다.

이 기술이 상용화되면 앞으로 표적 약물과 유전물질 전달체, 백신 항원 제시 플랫폼 등 바이오·의학 분야 전반에 걸쳐 혁신적 확장성을 보여줄 것으로 기대된다. 내부 지지 단백질이나 핵산 등을 주형으로 활용해 구조체의 크기를 더욱 균일하게 제어하는 후속 연구도 진행할 계획이다.

이상민 교수는 “바이러스는 완벽한 대칭만이 정교한 분자 구조를 만드는 유일한 방법이 아님을 보여주는 최고의 자연 모방 대상”이라며 “분자 타일 사이의 미세한 각도 변화가 평평한 판을 거대한 돔으로 바꾸듯 단백질 블록의 국소 구조를 조절함으로써 최종 조립체의 크기와 형태를 정밀하게 제어할 수 있음을 보여준 연구”라고 의미를 설명했다.

김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 “이번 성과는 국내 우수 연구자가 노벨상 수상자와 협력을 통해 세계적 수준의 기초연구 역량을 증명해 낸 쾌거”라며 “앞으로도 국내 연구자들의 연구 역량을 증진하고 세계를 선도할 성과를 창출할 수 있도록 지원을 아끼지 않을 것”이라고 말했다.

이번 연구 성과(논문명: Design of one-component quasisymmetric protein nanocages)는 국제학술지 ‘네이처(Nature)’에 21일 자정에 실렸다.

이번 논문 외에도 베이커 교수가 주도하고 이상민 교수가 공저자로 참여한 인공 단백질 구조체 연구 성과(논문명: De novo design of quasisymmetric two-component protein cages)도 ‘네이처’에 같은 날짜에 나란히 실렸다. 이상민 교수는 세계 최고 권위 학술지에 교신저자와 공저자로서 같은 날 연이어 이름을 올리는 이례적 성과를 거뒀다.