표적항암제→내성, 문제 해결 방법 찾았다 [지금은 과학]

[아이뉴스24 정종오 기자] 암 치료는 최근 들어 빠르게 발전하고 있다. 정상 세포까지 죽이던 곳에서 표적항암제가 나오면서 새로운 돌파구가 마련됐다. 이번엔 표적항암제가 처음엔 효과가 있다가 내성이 생기는 문제가 발생했다. 이 때문에 치료 효과가 떨어졌다.

국내 연구팀이 이 내성 문제를 해결할 수 있는 방법을 찾아내 관심이 집중되고 있/다. 표적항암제가 단순히 암 단백질을 막는 게 아니라 세포 내부의 ‘단백질 공장’을 멈춰 세우고 스스로 죽게 만든다는 사실을 규명했다. 이 ‘자멸 과정’을 더 강하게 유도하면 약이 잘 듣지 않던 암세포도 다시 죽일 수 있다.

이 과정에서 핵심 역할을 하는 ‘두 얼굴의 단백질’이 약물 내성 환자 치료의 돌파구가 될 것으로 기대된다.

한국과학기술원(KAIST, 총장 이광형) 생명과학과 임정훈 교수, 의정부을지대병원(원장 송현)혈액암센터 김동욱 교수, 울산과학기술원(UNIST, 총장 박종래) 김홍태 교수 공동연구팀이 만성골수성백혈병 항암제의 반응을 조절하는 새로운 분자 기전을 규명했다.

만성골수성백혈병은 조혈모세포에 유전적 이상이 생겨 ‘BCR::ABL1’이라는 비정상 단백질이 만들어지면서 발생한다. 이 단백질은 세포에 지속적 성장 신호를 보내 암세포를 계속 증식시키는 주요 원인으로 알려져 있다.

이를 억제하는 표적항암제가 현재 표준 치료로 사용되고 있는데 일부 환자에서는 약물 내성이 발생하거나 치료 반응이 낮은 한계가 있었다.

연구팀은 항암제가 세포 내 단백질 생산 과정에 미치는 영향에 주목했다. 그 결과 항암제가 투입되면 단백질을 만드는 리보솜(Ribosome)의 흐름이 꼬이면서 서로 부딪히는 ‘리보솜 충돌’이 발생한다는 사실을 확인했다. 이 과정에서 세포 내부에 강한 스트레스가 발생한다. 결국 암세포가 스스로 죽음에 이르게 된다.

연구팀은 리보솜 충돌을 감지하는 핵심 센서로 ZAK 단백질을 지목했고 ZAK 단백질이 상황에 따라 ‘두 얼굴’을 가지고 있다는 점을 발견했다. 평소에는 AKT 신호(핵심 세포 내 신호 전달 경로)와 결합해 암세포가 잘 자라도록 돕는 조력자 역할을 한다.

표적 항암제 치료가 시작되면 리보솜 충돌을 감시해 암세포 사멸을 이끄는 감시자로 돌변한다. 똑같은 단백질이 암의 진행 과정과 치료 과정에서 정반대의 역할을 수행할 수 있음을 세계 최초로 입증한 것이다.

연구팀은 실제 백혈병 환자 유래 암세포를 분석해 이 기전을 검증했다. 리보솜 충돌을 증가시키는 약물을 함께 사용할 경우 항암 효과가 크게 향상됐다. 반대로 ZAK 기능이 저하된 경우에는 항암제 반응성이 떨어졌다.

이번 연구에 따르면 내성환자들은 ZAK 기능 저하 또는 리보솜 스트레스 반응 부족으로 예측된다. 이는 환자별 ZAK 활성 상태를 기반으로 치료 반응을 예측하고 맞춤형 병용 치료 전략을 설계할 수 있음을 시사한다. 약물 내성으로 치료에 어려움을 겪는 환자들에게 새로운 가능성을 제시할 전망이다.

임정훈 교수는 “이번 연구는 세포가 비정상적인 단백질 합성을 감지하고 이를 죽음의 신호로 전환하는 과정이 치료에 얼마나 중요한지를 보여준다”고 말했다. 제1 저자인 박주민 박사는 “리보솜 충돌이 암세포 사멸을 결정하는 핵심 스위치임을 확인한 만큼, 다양한 암종으로 연구를 확장해 나갈 계획”이라고 전했다.

KAIST 박주민 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과(논문명 : BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitors induce ribosome collisions to activate ZAK-dependent ribotoxic stress and apoptosis in chronic myeloid leukemia)는 혈액학 분야 국제학술지 중 하나인 ‘루케미아(Leukemia)’에 3월 30일 온라인으로 실렸다.